La principale indication de Léponex^® est la schizophrénie résistante au traitement¹

• Schizophrénie résistante au traitement
• Réduction (à long terme) du comportement suicidaire récurrent lors de schizophrénie ou en cas de trouble schizoaffectif
• Psychose au cours de l’évolution de la maladie de Parkinson (après échec de la thérapie conventionnelle).¹

Léponex^® peut provoquer une agranulocytose.

Son utilisation devrait être limitée aux patients:

• atteints de schizophrénie, qui ne répondent pas ou qui sont intolérants aux antipsychotiques classiques, ou atteints de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif qui sont à risque de comportement suicidaire récurrent,
• qui, avant le début du traitement, présentent une numération leucocytaire normale (nombre de globules blancs (NGB ≥ 3500/mm³ (≥ 3,5 x 10⁹/l) et un nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 2000/mm³ (≥ 2,0 x 10⁹/l)).
• et chez lesquels le nombre de globules blancs et le nombre absolu de neutrophiles pourront être déterminés aux intervalles suivants: une fois par semaine pendant les 18 premières semaines de traitement et au moins toutes les 4 semaines ensuite, pendant toute la durée du traitement. Cette surveillance doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4 semaines qui suivent l’arrêt complet de Léponex^®.

Les médecins prescripteurs doivent respecter strictement les mesures de sécurité requises. À chaque consultation, il convient de rappeler aux patients traités par Léponex^® qu’ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant si une quelconque infection commence à se développer. Une attention particulière doit être accordée aux symptômes pseudo-grippaux et autres symptômes comme une fièvre ou des maux de gorge, et aux autres signes d’infection qui peuvent être révélateurs d’une neutropénie.

Léponex^® doit être administré sous strict contrôle médical selon les recommandations officielles.

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Léponex^® s’est révélé être un agent antipsychotique différent des antipsychotiques conventionnels.¹

Léponex^® s’est révélé être un agent antipsychotique différent des antipsychotiques conventionnels.

En expérimentation pharmacologique, la clozapine n’induit pas de catalepsie et n’inhibe pas les stéréotypies induites par l’apomorphine ou l’amphétamine. La clozapine ne présente qu’une faible affinité inhibitrice sur les récepteurs dopaminergiques D1, D2, D3 et D5, mais présente une affinité élevée pour le récepteur D4. La substance possède en outre une forte activité anti-alpha-adrénergique, anticholinergique et antihistaminique, et inhibe les réactions d’éveil. Elle possède également des propriétés antisérotoninergiques.¹

Adapté d’après Stahl SM. Stahl's Essential Psychopharmacology. 4th ed. Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2013. ISBN 978-1-107-68646-5

Profil pharmacologique et de liaison de la clozapine². Les principales propriétés de liaison de la clozapine sont représentées; il s’agit peut-être de l’un des profils de liaison les plus complexes de toute la psychopharmacologie. Les propriétés de liaison de la clozapine varient fortement en fonction de la technique et des espèces, et d’un laboratoire à l’autre. Cette image illustre le consensus qualitatif sur les propriétés de liaison postulées de la clozapine, qui est révisé et actualisé en permanence. Outre ses propriétés anti-sérotonine 5-HT2A et anti-dopamine D2 (propriétés SDA), de nombreuses autres propriétés de liaison ont été identifiées pour la clozapine, dont la plupart sont plus puissantes que sa liaison au récepteur D2. On ignore lesquelles contribuent à l’efficacité spéciale de la clozapine ou à ses effets secondaires.

Léponex^® est le seul traitement efficace, basé sur des preuves, de la schizophrénie résistante à la thérapie.¹

Adapté d’après Siskind D, McCartney L, Goldschlager R, et al. Clozapine v. first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia: Systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry. 2016;209(5):385–392

Léponex^® est le seul traitement efficace, basé sur des preuves, de la SRT et il est supérieur aux autres antipsychotiques dans la réduction des symptômes positifs

Une méta-analyse d’essais contrôlés randomisés visant à comparer 15 agents antipsychotiques et un placebo chez des patients schizophrènes a montré que la clozapine est significativement plus efficace dans la réduction des symptômes.²

Adapté d’après Leucht S, Cipriani A, Spineli L, et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: A multiple-treatments meta-analysis. Lancet. 2013;382(9896):951–962

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Léponex^® a été mis en avant pour ses propriétés cliniques uniques concernant la baisse de l’agressivité, de l’abus de substances et de la polypharmacie.³

 

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Léponex^® est le seul traitement efficace, basé sur des preuves, de la SRT³

Dans une revue systématique et une méta-analyse d’essais contrôlés randomisés portant sur le traitement par la clozapine de personnes atteintes de schizophrénie résistante à la thérapie, qui comprenait 21 publications avec 25 comparaisons et 2364 participants, la clozapine était supérieure aux autres antipsychotiques dans la réduction des symptômes positifs à court terme comme à long terme.¹

Adapté d’après Siskind D, McCartney L, Goldschlager R, et al. Clozapine v. first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia: Systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry. 2016;209(5):385–392

Léponex^® est supérieur aux autres antipsychotiques dans la réduction des symptômes positifs à court terme comme à long terme, chez les patients souffrant de schizophrénie résistante à la thérapie.¹
Les patients traités par Léponex^® pour une schizophrénie résistante à la thérapie ont montré une amélioration plus forte des symptômes psychotiques par rapport aux patients qui ont reçu des antipsychotiques conventionnels.⁴

Un algorithme de traitement standardisé pour premiers épisodes de psychose a été introduit, dans lequel les patients ont participé à deux essais avec deux antipsychotiques de deuxième génération (olanzapine, quétiapine ou rispéridone à des doses faibles, moyennes ou élevées), suivis d’un essai avec la clozapine dès 25 semaines après le début de leur traitement.⁴

Adapté d’après Agid O, Remington G, Kapur S, et al. Early Use of Clozapine for Poorly Responding First-Episode Psychosis. J Clin Psychopharmacol. 2007;27(4):369–373.

Les patients qui ont reçu la clozapine ont montré une amélioration plus forte des symptômes psychotiques, mesurée à l’aide du CGI-sévérité et du BPRS (composants totaux, positifs et négatifs).⁴ (BPRS: Brief Psychiatric Rating Scale; CGI: Clinical Global Inventory)
Léponex^®, même en tant qu’agent de troisième ligne, établit chez les patients résistants à la thérapie une bonne réponse, similaire à celle du traitement de première ligne chez les patients non résistants.⁴

Léponex^® est associé au résultat le plus bénéfique sur la réduction de la mortalité⁵

Dans une étude de suivi de 20 ans, menée dans une cohorte nationale de 62 250 patients schizophrènes, la prise de clozapine était associée au résultat le plus bénéfique sur la mortalité: mortalité toutes causes confondues, mortalité cardiovasculaire et mortalité par suicide.⁵

Le taux de mortalité cumulé pendant le suivi maximal (20 ans) était de 46,2% en l’absence d’antipsychotiques, de 25,7% avec un antipsychotique quel qu’il soit et de 15,6% avec la clozapine.⁵

L’utilisation d’antipsychotiques à long terme n’augmente pas la morbidité physique sévère et, chez les patients traités par la clozapine, elle est associée à une baisse significative de la mortalité.⁵

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Les patients traités par Léponex^® ont montré une réduction du risque d’événements liés à la santé mentale et physique⁶

Les patients traités par la clozapine ont présenté un meilleur état de santé physique et étaient moins nombreux à recevoir un diagnostic ou un traitement d’autres troubles de santé mentale dans une étude de cohorte rétrospective visant à comparer, en situation réelle, le risque d’événements liés à la santé mentale et physique, associé à différents antipsychotiques (clozapine, olanzapine, rispéridone, quétiapine et antipsychotiques de première génération) chez 18 869 patients schizophrènes.⁶

Adapté d’après Vanasse A, Blais L, Courteau J, et al. Comparative effectiveness and safety of antipsychotic drugs in schizophrenia treatment: a real-world observational study. Acta Psychiatr Scand. 2016;134(5):374–384.

Les mesures de ce résultat incluaient les événements liés à la santé mentale (suicide, hospitalisation ou consultation d’urgence pour troubles mentaux) et les événements liés à la santé physique (décès autre que suicide, hospitalisation ou consultation d’urgence pour des troubles physiques).
Dans la même étude, la clozapine était aussi associée à un risque inférieur d’arrêt ou de changement de la médication par rapport aux antipsychotiques de première génération.⁶

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Réduction de la suicidalité pendant le traitement par Léponex^®8

Léponex^® est également indiqué pour diminuer le risque de comportement suicidaire récurrent chez les patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif jugés à risque chronique d’avoir à nouveau un comportement suicidaire sur la base de leurs antécédents et de leur état clinique actuel.⁷

Une étude visant à comparer la suicidalité de 183 patients résistants aux antipsychotiques et de 237 patients répondant aux antipsychotiques et à déterminer si le traitement par la clozapine réduisait la suicidalité chez les patients résistants aux antipsychotiques atteints de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif, a montré que le traitement par la clozapine réduisait le comportement suicidaire.⁸

Adapté d’après Meltzer HY, Okayli G. Reduction of Suicidality During Clozapine Treatment of Neuroleptic-Resistant Schizophrenia: Impact on Risk-Benefit Assessment. Am J Psychiatry. 1995;152(2):183–190

Léponex^® est associé à une amélioration significative de la qualité de vie⁹

Une amélioration significative a été observée à six mois pour chacune des quatre sous-échelles de QLS dans une étude prospective ouverte visant à déterminer l’effet d’environ six mois de traitement par la clozapine sur la qualité de vie de 38 patients schizophrènes résistants à la thérapie.⁹

Adapté d’après Meltzer HY, Burnett S, Bastani B, et al. Effects of Six Months of Clozapine Treatment on the Quality of Life of Chronic Schizophrenic Patients. Psychiatr Serv. 1990;41(8):892–897.

Un traitement de 6 mois par Léponex^® a significativement amélioré la qualité de vie.⁹
La même étude a montré une réduction de 83% du taux de réhospitalisation au cours d’un traitement de 12 mois par Léponex^®9.

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Taux d’arrêts du traitement inférieur chez les patients traités par Léponex^®10

Le taux d’arrêts du traitement était inférieur chez les patients traités par la clozapine par rapport aux patients recevant d’autres antipsychotiques dans une étude comparant le passage à la clozapine avec le passage à un autre antipsychotique atypique chez des patients qui avaient arrêté leur traitement par l’olanzapine, la quétiapine, la rispéridone ou la ziprasidone à la phase 1 ou 1B des essais en raison d’une efficacité insuffisante.¹⁰

Adapté d’après McEvoy JP, Lieberman JA, Stroup TS, et al. Effectiveness of Clozapine Versus Olanzapine, Quetiapine, and Risperidone in Patients With Chronic Schizophrenia Who Did Not Respond to Prior Atypical Antipsychotic Treatment. Am J Psychiatry. 2006;163:600-610.

Le délai jusqu’à l’arrêt du traitement, quelle qu’en soit la raison, était significativement plus long pour Léponex^®.¹⁰

Des mesures sont à prendre pour assurer et optimiser la sécurité de l’utilisation de Léponex^®.¹

Léponex^® peut provoquer une agranulocytose. Son utilisation devrait être limitée aux patients:²

• atteints de schizophrénie, qui ne répondent pas ou qui sont intolérants aux antipsychotiques classiques, ou atteints de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif qui sont à risque de comportement suicidaire récurrent,
• qui, avant le traitement, présentent une numération leucocytaire normale (nombre de globules blancs (NGB) ≥ 3500/mm³ (≥ 3,5 x 10⁹/I) et un nombre absolu des neutrophiles (NAN) ≥ 2000/mm³ (≥ 2,0 x 10⁹/l))
• et chez lesquels le nombre de globules blancs et le nombre absolu de neutrophiles pourront être déterminés aux intervalles suivants: une fois par semaine pendant les 18 premières semaines de traitement et au moins toutes les 4 semaines ensuite, pendant toute la durée du traitement. Cette surveillance doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4 semaines qui suivent l’arrêt complet de Léponex^®.

Les médecins prescripteurs doivent respecter strictement les mesures de sécurité requises. À chaque consultation, il convient de rappeler aux patients traités par Léponex^® qu’ils doivent contacter immédiatement leur médecin traitant si une quelconque infection commence à se développer. Une attention particulière doit être accordée aux symptômes pseudo-grippaux et autres symptômes comme une fièvre ou des maux de gorge, et aux autres signes d’infection qui peuvent être révélateurs d’une neutropénie.

Léponex^® doit être administré sous strict contrôle médical selon les recommandations officielles.²

Contre-indications de Léponex^®:

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des autres excipients. Patients ne pouvant être soumis à des analyses de sang régulières. Granulocytopénie ou agranulocytose connue dans l’anamnèse (à l’exception de granulocytopénie ou agranulocytose due à des chimiothérapies précédentes). Troubles de la fonction de la moelle osseuse. Épilepsie non contrôlée. Psychoses alcooliques, psychoses toxiques, intoxications médicamenteuses et état comateux. Collapsus vasculaire et/ou dépression du SNC de toute étiologie. Grave affection rénale ou cardiaque, myocardite. Affections hépatiques aiguës accompagnées de nausées, anorexie ou ictère; maladies hépatiques progressives, atteinte hépatique. Iléus paralytique. Un traitement par Léponex^® ne doit pas être entrepris lorsque d’autres médicaments susceptibles de causer une agranulocytose sont administrés en même temps; l’administration concomitante de neuroleptiques à action prolongée (Dépôt) n’est pas recommandée.²

Effets indésirables de Léponex^®:²

Les réactions indésirables les plus graves causées par la clozapine sont l’agranulocytose, les crises convulsives, les événements cardiovasculaires et la fièvre.
Les effets indésirables les plus fréquents sont la somnolence/sédation, les vertiges, la tachycardie, la constipation et l’hypersécrétion salivaire.Les effets indésirables les plus fréquents qui ont provoqué un arrêt du traitement étaient la leucopénie, la somnolence, les vertiges légers (mais non les vertiges intenses) et les maladies psychotiques.

Le tableau suivant présente les effets indésirables très fréquents, fréquents et occasionnels, liés au traitement et rapportés dans des essais cliniques:

Veuillez consulter l’information professionnelle pour la liste complète des effets indésirables, y compris ceux dont l’incidence est rare, très rare et inconnue, et ceux émanant de rapports spontanés.

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Interactions de/avec Léponex^®:²

Léponex^® ne doit pas être associé avec des médicaments connus pour leur potentiel myélosuppresseur élevé. La prudence est recommandée lors de l’administration concomitante de Léponex^® avec des médicaments allongeant l’intervalle QT ou entraînant un déséquilibre électrolytique.
Léponex^® peut renforcer les effets centraux de l’alcool et des IMAO ainsi que l’effet dépresseur des narcotiques, des antihistaminiques et des benzodiazépines.
Une prudence particulière s’impose lors de l’administration simultanée de benzodiazépines ou d’autres psychotropes, de médicaments ayant des propriétés anticholinergiques, hypotensives ou de dépression respiratoire.
L’utilisation concomitante de lithium ou d’autres médicaments agissant au niveau central peut augmenter le risque de syndrome neuroleptique malin.
Léponex^® peut influencer l’effet de la noradrénaline ou d’autres produits à effet alpha-adrénergique prépondérant, et de l’adrénaline.
Une interaction avec l’acide valproïque est possible.
Léponex^® peut augmenter la concentration plasmatique de substances se liant fortement aux protéines (p. ex. warfarine et digoxine) et la dose de ces substances devra si nécessaire être adaptée.
Léponex^® est un substrat de nombreuses isoenzymes du CYP450, en particulier 3A4, 1A2 et 2D6.
L’administration concomitante d’inducteurs des isoenzymes du CYP450 tels que la carbamazépine, la rifampicine, la phénytoïne, l’oméprazole et la fumée de tabac peut provoquer une diminution de la concentration plasmatique de clozapine. Une abstinence subite de tabac chez les gros fumeurs peut provoquer une augmentation des taux plasmatiques de clozapine et par là des effets indésirables.
L’administration concomitante d’inhibiteurs d’isoenzymes du CYP450 comme la cimétidine (inhibiteur du CYP1A2, 3A4, 2D6), l’érythromycine (CYP3A4), la clarithromycine (CYP1A2), l’azithromycine (CYP1A2), la pérazine (CYP1A2), la ciprofloxacine (CYP1A2), les contraceptifs oraux (CYP1A2, 3A4, 2C19), la fluvoxamine (CYP3A4, 1A2), ou d’autres inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine comme la paroxétine, la sertraline, la fluoxétine et le citalopram peut provoquer une augmentation de la concentration plasmatique de clozapine.

 

Veuillez consulter l’information professionnelle actuelle pour les informations complètes sur les interactions.

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Surveillance du nombre de globules blancs (NGB) et du nombre absolu de neutrophiles (NAN):²

Une numération des globules blancs (NGB) et des numérations sanguines différentielles doivent être effectuées dans les 10 jours qui précèdent l’instauration du traitement par Léponex^® pour s’assurer que seuls des patients ayant une formule leucocytaire normale (NGB ≥ 3500/mm³ (≥ 3,5 x 10⁹/l)) et un nombre absolu de neutrophiles normal (NAN ≥ 2000/mm³ (≥ 2,0 x 10⁹/l)) recevront Léponex^®. Après l’instauration du traitement par Léponex^®, des NGB et des NAN doivent être effectuées régulièrement et surveillées chaque semaine pendant 18 semaines, puis au moins toutes les 4 semaines pendant toute la durée du traitement, et pendant 4 semaines après l’arrêt complet de Léponex^®.

Léponex^® comprimés de 25 mg et 100 mg. La posologie doit être adaptée individuellement.¹

Léponex^® comprimés de 25 mg et 100 mg.

Informations sur la posologie: Voie orale. La posologie doit être adaptée individuellement. Une titration prudente de la dose et un schéma posologique répartissant bien les prises sont nécessaires pour minimiser le risque d’hypotension, de crises convulsives et de sédation, la dose la plus élevée devant être administrée le soir au coucher. Dans chaque cas, la dose efficace la plus faible sera administrée.

Passage d’un traitement antipsychotique à Léponex^®: Il est par principe déconseillé d’associer Léponex^® à d’autres antipsychotiques. Si un patient utilisant un antipsychotique oral doit être placé sous Léponex^®, il est recommandé d’arrêter d’abord l’autre antipsychotique par doses dégressives en l’espace d’une semaine environ. Dès que l’antipsychotique a été arrêté complètement depuis au moins 24 heures, le traitement par Léponex^® peut être instauré.

Schizophrénie résistante à la thérapie: 12,5 mg une fois ou deux fois le premier jour, puis 25 mg une fois ou deux fois le deuxième jour. Augmenter la dose lentement, par paliers. Chez la plupart des patients, on peut escompter un effet antipsychotique à une dose journalière de 300 à 450 mg/jour, fractionnée en plusieurs prises. Si la dose n’excède pas 200 mg/jour, elle peut être donnée en une fois le soir. Une fois qu’un contrôle suffisant est atteint, une dose d’entretien plus faible peut être efficace. Le traitement doit être poursuivi pendant 6 mois au minimum. Des doses allant jusqu’à 900 mg/jour peuvent être utilisées, mais la possibilité d’une augmentation des effets indésirables (en particulier des convulsions) survenant aux doses supérieures à 450 mg/jour doit être prise en compte. Veuillez consulter l’information professionnelle actuelle pour les informations complètes sur la posologie, l’arrêt et la reprise du traitement.

Risque de comportement suicidaire récurrent chez les patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif: Les recommandations de posologie et d’administration mentionnées s'appliquent pour la schizophrénie résistante à la thérapie. Une étude de comparaison directe entre Léponex^® et un autre neuroleptique atypique en utilisation chronique, d’une durée de 2 ans, a montré que Léponex^® réduisait de manière significative le risque de comportement suicidaire chez les patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif. Après 2 ans de traitement, la probabilité cumulée d’apparition d’un événement de type 1 (c.-à-d. tentative évidente de suicide, suicide avéré ou hospitalisations afin d’éviter un suicide) était plus faible chez les patients traités par Léponex^® (24%) que chez ceux traités par l’autre neuroleptique atypique (32%)

Psychose au cours de l’évolution de la maladie de Parkinson: La dose initiale ne doit pas dépasser 12,5 mg par jour, pris le soir. La dose doit être augmentée par paliers de 12,5 mg, avec un maximum de deux paliers par semaine et en ne dépassant pas 50 mg. La dose doit de préférence être administrée en une fois, le soir. La dose efficace moyenne se situe généralement entre 25 et 37,5 mg/jour. La dose maximale de 100 mg/jour ne doit jamais être dépassée. Les augmentations de la dose devraient être limitées ou différées en cas de survenue d’une hypotension orthostatique, d’une sédation excessive ou d’une confusion mentale. La pression artérielle doit être surveillée pendant les premières semaines de traitement. Veuillez consulter l’information professionnelle actuelle pour les informations complètes sur la posologie, l’arrêt et la reprise du traitement.

Populations particulières: Chez les patients souffrant de troubles cardiovasculaires, d’insuffisance rénale légère à modérée et chez les patients de 60 ans et plus, la dose initiale devrait être de 12,5 mg, administrés en une fois le premier jour, et l’augmentation de la dose doit être lente et se faire par petits paliers. Chez les patients de 60 ans et plus, il est recommandé de limiter ensuite l’augmentation de la dose à 25 mg/jour. La prudence s’impose chez les patients présentant une insuffisance hépatique recevant Léponex^® et une surveillance régulière des paramètres hépatiques est nécessaire. Aucune étude n’a été conduite concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité de Léponex^® chez l’enfant et l’adolescent.